Benfluorex, valvulopathies et décès : Une critique infondée

L’estimation du nombre de décès dus au benfluorex (Médiator®) est essentielle pour apprécier l’étendue des dégâts causés par ce médicament. Selon des calculs épidémiologiques, auxquels j’ai contribué, ce nombre serait compris entre 500 et 2000, si l’on ne tient compte que des décès liés aux valvulopathies [1], [2]. En janvier dernier, Jacques Servier affirmait que « le Médiator, ce n’est que trois morts » [3]. Peu de crédit lui fut d’abord accordé, jusqu’à ce que le « rapport Acar » remette en question, voici quelques semaines, la méthodologie des études sur lesquelles nous nous sommes basés [4].

Aujourd’hui, Servier peut brandir ce rapport produit par un éminent professeur de cardiologie, spécialiste reconnu des valvulopathies. Les anciens utilisateurs de benfluorex se demandent s’ils ne se sont pas inquiétés pour rien. Les citoyens s’interrogent sur la place prise par le « scandale du Médiator » dans les médias, peut-être injustifiée, tout comme la mise en place de deux missions parlementaires.

Pourtant, il me semble que les doutes émis par le professeur Acar sont tout simplement infondés.

Les études critiquées par le rapport Acar

Il s’agit de deux études réalisées par la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM) à partir des données informatisées de remboursement des médicaments, d’hospitalisations et de décès. La première de ces études (« CNAM1 ») montre que les patients diabétiques exposés au benfluorex en 2006 avaient un risque d’hospitalisation pour insuffisance valvulaire trois fois plus élevé dans les deux années suivantes que les patients diabétiques non exposés [5], [6].

La seconde des études (« CNAM2 ») [7]. portait sur l’ensemble des 303 000 personnes exposées au benfluorex en 2006, diabétiques ou non. Elle a identifié, jusqu’en 2010, 597 hospitalisations pour insuffisance valvulaire et 64 décès après l’hospitalisation.

Les réserves émises dans le rapport Acar

 Réserve 1. La principale faiblesse de l’étude CNAM2 tiendrait « au mode de sélection des insuffisances valvulaires », qui ne tient pas compte de leurs causes potentielles. Il faudrait être en mesure d’éliminer d’emblée du décompte les insuffisances valvulaires avec une cause évidente identifiée, autre que l’exposition au benfluorex.

 Réserve 2. Elle tient à « l’analyse au cas par cas des 64 observations de décès » dans l’étude CNAM2. Dans 11 cas, la responsabilité du benfluorex paraît très improbable, 7 observations manquent de tout diagnostic cardiologique, et dans les cas restants le benfluorex pourrait être en cause au même titre qu’une autre étiologie.

 Réserve 3. Le Pr Acar souligne l’âge moyen relativement élevé (69 ans) des patients décédés par rapport à celui des patients exposés au benfluorex (52,8 ans), comme s’il s’agissait d’une anomalie.

 Réserve 4. Le Pr Acar souligne le nombre très élevé, parmi les décès, de patients avec un diabète, une hypertension artérielle sévère, une maladie coronaire, affirmant que ces « comorbidités », autant que le benfluorex, ont probablement une responsabilité dans ces décès.

Les réponses que nous pouvons lui apporter

Réserve 1. La proposition du Pr Acar semble bien logique à première vue. Or, dans les bases informatisées, on ne trouve pas les données nécessaires pour déterminer la cause des valvulopathies. Peu importe, car ces données ne sont pas indispensables ! Un simple calcul suffit à éliminer les valvulopathies dues à une autre cause que l’exposition au benfluorex.

En effet, dans l’étude CNAM1, la multiplication de risque par 3 s’appliquait aux insuffisances valvulaires en général, quelle qu’en soit la cause [8]. Ce facteur 3 signifie que là où, en temps normal, on aurait observé une hospitalisation pour insuffisance valvulaire chez des patients non exposés au benfluorex, on en observera trois chez des patients exposés, dont deux attribuables au benfluorex.

Le fait que deux insuffisances valvulaires sur trois soient « statistiquement attribuables » au benfluorex ne signifie pas forcément qu’elles le soient cliniquement, sans ambiguïté, même après étude minutieuse du dossier. Du fait de la complexité de la maladie valvulaire et du terrain, une étude rétrospective détaillée, comme la propose le Pr Acar, attribuera peut-être à tort des valvulopathies au benfluorex, mais attribuera aussi à tort des valvulopathies à une cause « naturelle » alors que le médicament est en cause. Il se trouvera aussi des dossiers trop complexes, ou manquant d’éléments, pour lesquels le cardiologue ne sera pas en mesure de conclure.

Le chiffre important est donc la multiplication par trois du risque de valvulopathie sous benfluorex, chiffre que ne conteste d’ailleurs pas le Pr Acar. En éliminant 1/3 des 597 hospitalisations observées dans l’étude CNAM2 chez les 303 000 utilisateurs de benfluorex en 2006, les épidémiologistes ont pu conclure que 400 étaient vraisemblablement attribuables au benfluorex.

Réserve 2. Pour les décès, le raisonnement est le même : pas besoin d’examen au cas par cas. Les 64 dossiers comportent assurément des décès non causés par le benfluorex, mais on sait en quelle proportion : 1/3 [9]. Encore une fois, on est en mesure d’éliminer par le calcul les décès sans rapport avec l’exposition.

Réserve 3. S’étonnerait-on que la population française soit âgée de 40 ans en moyenne alors que, dans le même temps, l’âge moyen au décès est d’environ 80 ans ? Précisons en outre que bien souvent les effets secondaires des médicaments sont plus fréquents chez les personnes plus âgées, dont les capacités d’élimination sont moindres, et que la mortalité post chirurgie valvulaire est très dépendante de l’âge du patient opéré. Que les utilisateurs de benfluorex soient plus jeunes en moyenne que les personnes décédées au cours du suivi n’est donc en rien suspect ni incompatible avec des décès attribuables en majorité au benfluorex.

Réserve 4. Toujours selon la même logique que celle exposée précédemment, les comorbidités ont effectivement eu une responsabilité dans la mortalité observée, pour environ 1/3 des décès. Par ailleurs, lorsque l’on sait que les indications du benfluorex étaient le diabète avec surcharge pondérale ou les hyperlipidémies, il est logique que les victimes du benfluorex soient très souvent diabétiques, en surcharge pondérale ou avec des hyperlipidémies !

Au final, les réserves du Pr Acar ne sont pas fondées et s’expliquent surtout par décalage d’approche : le calcul épidémiologique ne requiert pas l’identification précise et individualisée des causes des valvulopathies. Pourtant, il permet une estimation crédible du nombre de victimes du benfluorex, sur la base des données disponibles. A l’heure où les acteurs de ce drame devront être mis devant leurs responsabilités, il me semble important de ne pas jeter le trouble alors que l’estimation de 500 à 2000 décès s’avère pertinente.

Agnès Fournier déclare n’avoir aucun lien d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique.