Pioglitazone (Actos®, Competact®), cancérigène ?

Monsieur CARON

Je parlerai sous le contrôle de Mme Hillaire-Buys, qui est rapporteur du dossier auprès de la Commission nationale de pharmacovigilance.
En 1999, la pioglitazone a été enregistrée par la FDA. Les données précliniques relatives au cancer de la vessie et les données cliniques d’hématurie étaient déjà disponibles. La pioglitazone et la rosiglitazone ont été enregistrées au niveau européen en 2000 comme agonistes PPAR γ. De 2002 à 2004, les glitazars, qui sont des agonistes mixtes des PPAR α et γ, ont été développés. Leur développement a été arrêté en 2004 en raison de problèmes cancérogènes.

En septembre 2010, la FDA a lancé une alerte concernant la pioglitazone, qui nous a amené à une présentation du dossier au comité technique de pharmacovigilance en novembre 2010. Le dossier a été examiné par le groupe PGR-PEPI en janvier 2011, puis par le groupe de travail de pharmacovigilance européen en février 2011 et par le CHMP en mars 2011. Il a également été évalué en mars 2011 par la Commission nationale de pharmacovigilance et vous est ainsi présenté aujourd’hui.

Le 17 septembre 2010, la FDA a donc noté une augmentation du risque de cancer de vessie parmi les patients exposés pendant une longue durée à la pioglitazone ou exposés à de fortes doses de pioglitazone. La pioglitazone qui, selon le RCP 2011, est un agoniste sélectif du PPAR γ, entraîne une incidence accrue d’hyperplasie de l’épithélium de la vessie chez le rat mâle et femelle et de tumeur de l’épithélium de la vessie chez le rat mâle — pour des traitements d’une durée supérieure à deux ans. L’hypothèse que ces phénomènes soient causés par la formation et la présence de calculs urinaires entraînant une irritation, une hyperplasie et une réponse tumorale, a été infirmée par une étude qui a montré que l’acidification des aliments, si elle diminuait significativement les tumeurs, ne les supprimait pas. Il a donc été conclu, au niveau européen, que la présence de microcristaux exacerbe la réponse hyperplasique mais ne constitue pas la cause première de ces modifications hyperplasiques. Le RCP précise même désormais que la pertinence, chez l’homme, de ces résultats tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue. Ainsi que cela a été dit, la réponse tumorigène n’est pas observée chez la souris, ni l’hyperplasie de la vessie chez le chien ou chez le singe.

Un autre effet indésirable, d’ordre urinaire, a été constaté au cours d’essais cliniques de la pioglitazone en association avec la metformine — circonstance clinique la plus fréquente —, la possibilité d’hématurie microscopique à une fréquence comprise entre 1 et 10 %., certaines études faisant même état d’une fréquence pouvant aller jusqu’à 45 %.

L’étude PROACTIVE de morbi-mortalité, qui a déjà été évoquée, a comparé l’exposition à la pioglitazone à celle d’un placebo, pendant une durée moyenne de 34,5 mois, chez 5 200 patients diabétiques de type II avec atteinte macro-vasculaire, ou insuffisamment contrôlés par un régime seul ou associé à un antidiabétique oral avec ou sans insuline.

Son critère de jugement principal, composite, comprenait les décès, les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux, les syndromes coronaires aigus, la chirurgie cardiovasculaire, la chirurgie vasculaire et l’amputation au niveau des membres inférieurs.

Sur ce critère principal, l’étude n’a montré aucune différence entre le groupe placebo et le groupe pioglitazone. L’incidence globale des cancers est comparable pour les deux groupes — 3,7 % dans le groupe pioglitazone versus 3,8 % dans le groupe placebo. En revanche, il existe une différence pour le cancer de la vessie, puisque quatorze cas ont été observés dans le groupe pioglitazone (soit une fréquence de 0,54 %), contre six dans le groupe placebo (soit une fréquence de 0,23 %), p se situant à 0,07, ce qui n’est pas significatif. Cependant, en 2009 — la publication initiale datant de 2005 — il a été précisé qu’un des cancers constatés dans le groupe placebo était une tumeur bénigne. Si l’on prend alors en compte cette donnée, l’incidence des cancers de la vessie dans le groupe placebo n’est plus que de 0,19 %, ce qui donne un χ2 significatif à 0,04 (avec un risque relatif de 2,8).

Quant au comité de sécurité de l’étude PROACTIVE, il a estimé que seuls les cas de cancer étant survenus douze mois ou plus après le début du traitement devaient être pris en compte, soit six cas dans le groupe sous pioglitazone et trois dans le groupe placebo. Dans ce cas, le χ2 n’est pas significatif. Il a été par ailleurs été décidé d’étendre cette étude en effectuant un suivi pendant dix ans. A quatre ans, on ne trouve pas d’’excès de risque de cancer de la vessie chez les patients initialement exposés à la pioglitazone, mais il faut noter qu’un quart d’entre eux ont été perdus de vue, ce qui rend ce résultat non concluant.

L’étude épidémiologique de cohorte, réalisée sur la base de données de la KPNC, d’une durée de dix ans, a pour sa part comme objectif d’identifier les cancers incidents sur une cohorte de diabétiques. Trois analyses intermédiaires ont été réalisées. Il apparaît sur la troisième analyse que, toutes utilisations de pioglitazone confondues il n’apparait pas d’association entre prise de pioglitazone et cancer de vessie le HR étant à 1,2, et la borne inférieure de l’intervalle de confiance se situant à 0,9. En revanche, pour une durée de traitement supérieure à vingt-quatre mois, le risque relatif est significatif à 1,5, tout comme à quarante-huit mois, où il est de 1,7. En outre, pour des doses cumulées élevées, le risque relatif est significatif et de 1,5. L’étude cas-témoins nichée, menée dans le cadre de cette même étude de cohorte KPNC, montre que l’Odds ratio du risque de cancer de la vessie est de 2,7 (toutes utilisations confondues), la borne inférieure de l’intervalle de confiance étant de 1,5. Il faut noter que l’Odds ratio de ce risque n’est que de 0,9 pour la metformine (ce niveau n’étant pas significatif), que pour les sulfamides hypoglycémiants alias sulfonylurées, il est de 1, la borne inférieure de l’intervalle de confiance étant à 0,6, et qu’enfin, pour l’insuline, il est de 0,6. Cette étude cas-témoins montre également que les utilisations longues ou les doses cumulées élevées de pioglitazone sont significativement associées au cancer de la vessie.

Au mois d’octobre 2010 et au niveau mondial, 49 cas de cancer de vessie avaient fait l’objet d’une notification spontanée — ce nombre a été porté à 51 lors d’une actualisation des données réalisée en mars 2011. Parmi ces 49 cas, 18 sont survenus au cours de la première année de traitement, 21 passé ce délai, le délai étant inconnu pour huit cas. En France, quinze cas avaient été répertoriés au 25 mars 2010 et l’on peut remarquer qu’après l’alerte de la FDA, les cas se sont faits plus nombreux. Les cas de cancer constatés se répartissent en quinze cancers de la vessie, dont huit carcinomes urothéliaux, la nature de sept autres cancers étant indéterminée. Le délai de survenue de ces cancers est inférieur à douze mois dans trois cas, supérieur à douze mois dans onze cas et indéterminé dans un cas. Il faut ajouter à ces cas deux cas de cancer du rein isolé et deux cas de cancer du rein survenus à la suite d’un cancer de la vessie.

Examinons à présent les données précliniques concernant la sélectivité des agonistes PPAR α/γ. Cette sélectivité a été calculée par Mme Hillaire-Buys, qui s’est fondée pour ce faire sur les données de la littérature. L’ensemble des agonistes PPAR peuvent ainsi être classés, selon leur rapport de sélectivité γ/α, sur une échelle de 1 à plus de 100. Le rapport γ/α des fibrates est inférieur à 1. Le seul agoniste PPAR dont le rapport de sélectivité γ/α soit supérieur à 100 est la rosiglitazone, un PPAR γ sans nul doute— avec rapport à 205. Le rapport de sélectivité des glitazars, agonistes mixtes γ et α est compris entre 1 et 20. Or celui de la pioglitazone est de 4,5. Ainsi, cette molécule, qui a toujours été considérée comme un agoniste PPAR γ sélectif, est-elle sans doute un agoniste mixte PPAR α/γ.

Elle se rapproche notablement, sous cet aspect, des glitazars. En toxicologie, nous connaissons le potentiel des fibrates à générer des tumeurs hépatiques, mais non des tumeurs de la vessie ou des voies urinaires. La rosiglitazone, agoniste PPAR γ, peut entraîner des calculs, une hyperplasie épithéliale (à une faible incidence), mais non des cancers.

En revanche, les glitazars entraînent, pour la plupart, des calculs et des cancers de la vessie chez le mâle comme chez la femelle. Entre la rosiglitazone et glitazars se trouve donc la pioglitazone, dont on peut douter qu’elle soit seulement un agoniste PPAR γ.

En conclusion, la Commission nationale de pharmacovigilance a estimé que l’effet carcinogène de la pioglitazone, notamment au niveau des voies urinaires et au niveau de la vessie, était biologiquement plausible. Les données toxicologiques sont concluantes chez l’animal, et nous disposons d’une étude contestant l’hypothèse cristallurique initialement avancée. Les données pharmacologiques attestent que la sélectivité γ de la pioglitazone peut être mise en doute. Il existe par ailleurs une plausibilité mécanistique de capacités promotrices de cancer des agonistes PPAR. Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez l’homme peuvent certes être discutés, mais les éléments positifs qui figurent dans les deux études épidémiologiques apparaissent significatifs à la Commission nationale de pharmacovigilance. Ils suggèrent un effet cumulatif et un effet temps-dépendant de la pioglitazone. Enfin, si la notification spontanée peut paraître faible et d’interprétation délicate, elle existe et croît depuis l’alerte de la FDA. Au vu de ces éléments, et considérant l’absence de bénéfice de la pioglitazone en termes de morbi-mortalité, la Commission nationale de pharmacovigilance a souhaité, par quatorze voix pour, cinq voix contre et une abstention, que la Commission d’autorisation de mise sur le marché examine la proposition d’une suspension de la pioglitazone en France. L’autre proposition, qui était de faire une communication auprès des professionnels de santé et d’attendre l’arbitrage européen, n’a pas été retenue.

Madame HILLAIRE-BUYS

Il faut noter que, si aucun cancer n’a été observé chez la souris, c’est qu’il manque chez cette espèce un cofacteur d’expression des PPAR. En outre, les études menées chez les autres animaux que le rat n’ont duré que douze mois.
Le laboratoire a toujours souligné que les agonistes PPAR γ diminuaient in vitro la prolifération des cellules cancéreuses, même urothéliales.

Cependant, les études sur lesquelles le laboratoire fonde son argument ne portent que sur la troglitazone, la ciglitazone et la rosiglitazone, des agonistes sélectifs γ. Or la pioglitazone ne possède pas le même effet. Plus précisément, son effet anti- prolifératif et anti-apoptotique disparaît à mesure que sa concentration augmente.

Monsieur MARZIN

Les pré-cliniciens ont toujours examiné avec retenue la pioglitazone, car le développement d’autres glitazones a été arrêté avant son achèvement, en raison d’une incidence de cancers très élevée chez l’animal en particulier au niveau de la vessie.
Lors de l’examen de la première demande d’autorisation de mise sur le marché pour une glitazone, il a été constaté que cette molécule présentait une cristallurie. On sait, par des études menées sur la saccharine, que la précipitation entraîne des microlésions, qui entraînent elles-mêmes la prolifération de cellules et donc des tumeurs.

Le laboratoire produisant la première glitazone a donc argué que l’augmentation constatée de l’incidence de la tumeur de la vessie chez le rat était due aux microcristaux. Lorsque la pioglitazone a fait l’objet d’une demande d’autorisation, nous avons constaté que sa cristallurie était bien plus faible que celle de la première glitazone. Pourtant, le laboratoire a argué que l’augmentation du risque de tumeur était causée par la précipitation bien connue des glitazones.

Cet argument ne nous avait pas entièrement convaincus et, en 2005, une étude a montré qu’une acidification du milieu ne supprimait pas les tumeurs, ce qui nous a confortés dans nos doutes.

L’effet carcinogène de la pioglitazone n’étant pas, vraisemblablement, lié à la cristallurie, il résulte d’un mécanisme promoteur ou d’un mécanisme lié à l’induction d’apoptose. En effet, le cancer, en particulier de la vessie, se développe fortement en présence d’un initiateur — par exemple, un mutagène tel que la fumée de cigarette — et d’un promoteur.

Il serait donc judicieux de distinguer, dans toutes les études, les patients fumeurs des patients non-fumeurs. En consultant les rapports d’études, j’ai constaté que de patients traités par la pioglitazone et atteints de tumeurs de la vessie étaient des fumeurs. Des lésions précancéreuses qui sont sans bruit et sans symptômes peuvent se développer en présence d’un promoteur. Ce développement peut être rapide ; un mécanisme comprenant un effet promoteur et un effet sur l’apoptose peut permettre le développement précoces de tumeurs, parfois en quelques mois. Dans un cas français qui a été décrit, ce délai était de trois mois. Ce sujet avait toutefois reçu de la rosiglitazone avant de recevoir de la pioglitazone, or la roziglitazone induit également des tumeurs de la vessie chez le rongeur.
Les données mécanistiques sont cohérentes avec un effet cancérogène de la pioglitazone ; il serait raisonnable de retirer cette molécule du marché.