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Bonsoir,
Nous sommes loin de connaître tous les composants psychoactifs du cannabis. En ce qui concerne le THC, je ne connais pas d'effet favorisant la tétanie. Cela dit, le cannabis peut provoquer des crises d'angoisse aiguë qui peuvent elles-mêmes être responsables d'une tétanie.
Voici un article complexe sur l'effet du THC.
http://www.google.fr/search?q=cache:Raf4Upop8fcC:dicdoc.kb.inserm.fr:2010/BASIS/elgis/fqmr/rapp/DDD/870.pdf+toxine+THC+synapse&hl=fr&ie=UTF-8
Ce lien Google faisant appel à une page qui semble disparue, je la copie ci-dessous sans sa bibliographie:
Effets comportementaux et
antinociceptifs des cannabinoïdes
L'administration de D
9
-tétrahydrocannabinol (D
9
-THC) et d'autres agonistes
cannabinoïdes produit chez le rongeur une batterie de réponses bien définies,
antinociception, hypothermie, hypolocomotion et catalepsie (Martin et coll.,
1991). De telles réponses somatiques ont été observées après administration
du principal cannabinoïde endogène, l'anandamide (Stein et coll., 1996 ;
Costa et coll., 1999).
Réponses comportementales aux cannabinoïdes
L'administration de faibles doses de cannabinoïdes produit chez l'animal des
réponses comportementales qui sont le produit d'un mélange d'effets stimula-
teurs et dépresseurs du système nerveux central (Dewey, 1986). Ainsi, des
effets biphasiques et même triphasiques ont été observés après administration
d'agonistes cannabinoïdes, en fonction de la dose, du temps d'observation
après l'administration, de l'espèce animale et des paramètres comportemen-
taux étudiés.
Effets moteurs
L'administration de faibles doses de D
9
-THC (0,2 mg/kg) diminue l'activité
locomotrice chez le rat, ce qui pourrait être associé à des effets sur des
récepteurs présynaptiques (Sañudo-Peña et coll., 2000a). Cependant, des
doses plus élevées de D
9
-THC (1-2 mg/kg) augmentent l'activité locomotrice
pendant un court laps de temps après l'administration, tandis que des doses
encore plus élevées (2,5 mg/kg et plus) induisent une importante diminution
de l'activité locomotrice qui est associée aux effets cataleptiques des cannabi-
noïdes. Ces réponses opposées pourraient être associées à des effets inhibiteurs
de la libération de glutamate (1-2 mg/kg de D
9
-THC) ou de la libération de
GABA (2,5 mg/kg et plus de D
9
-THC), respectivement (Sañudo-Peña et
coll., 2000a). Des effets biphasiques ont également été observés après adminis-
tration d'anandamide chez le rat. Ainsi, l'administration de doses faibles
d'anandamide (0,01 mg/kg) peut augmenter l'activité locomotrice, tandis que
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l'administration de doses plus élevées (10-100 mg/kg) induit une importante
diminution de cette activité (Sulcova et coll., 1998).
À dose élevée, les effets de tous les agonistes cannabinoïdes sont de type
dépresseurs (Dewey, 1986). Cependant, ils sont différents de ceux d'autres
substances psychotropes. Ainsi, des doses élevées de cannabinoïdes induisent
chez la souris une réponse caractéristique, le «
pop corn behavior
» : les souris
restent dans un état de sédation apparente, mais sautent en l'air (
hyperreflexia
)
et retombent les unes sur les autres après stimuli tactiles ou auditifs. Chez le
rat, les doses élevées de cannabinoïdes induisent une conduite de rotation
autour du corps, appelée «
barrel rotation »
(Dewey, 1986). Il est nécessaire de
noter que l'ensemble de ces effets comportementaux est obtenu chez le ron-
geur après administration de doses très élevées des agonistes qui ne sont pas
comparables aux doses utilisées lors de la consommation de cannabis chez
l'homme.
Des études pharmacologiques ont montré que le SR-141716A, antagoniste
sélectif des récepteurs CB1, bloque les effets induits par différents agonistes
cannabinoïdes (Compton et coll., 1996) et l'anandamide (Costa et coll.,
1999) sur une batterie de réponses somatiques. Des études réalisées avec des
souris
knock-out
déficientes en récepteurs CB1 ont également montré que les
récepteurs CB1 sont responsables de ces réponses aux cannabinoïdes (Ledent
et coll., 1999 ; Zimmer et coll., 1999). L'antagoniste des récepteurs CB1, SR
141716A n'induit pas d'effets stimulateurs ni dépresseurs sur les réponses
motrices chez le rongeur (Miller et Walker, 1998 ; Rodriguez de Fonseca et
coll., 1998). Des effets variables ont été observés au niveau de l'activité
locomotrice spontanée des souris
knock-out
déficientes en récepteurs CB1.
Ainsi, une diminution de l'activité locomotrice a été observée dans une lignée
de souris
knock-out
générée sur fond génétique C57Bl/6 (Zimmer et coll.,
1999), tandis qu'une hyperlocomotion a été décrite dans une autre lignée
générée sur fond génétique CD1 (Ledent et coll., 1999). Cependant, le fond
génétique ne semble pas être la seule explication de cette différence compor-
tementale. En fait, les souris
knock-out
déficientes en récepteurs CB1 générées
sur fond génétique CD1 présentent également une diminution de l'activité
locomotrice quand elles sont testées dans un environnement familial non
stressant (Martin et coll., 2000).
Rôle physiologique du système cannabinoïde endogène
Les effets moteurs des agonistes cannabinoïdes ont permis de montrer le rôle
spécifique que joue le système cannabinoïde endogène dans les structures
cérébrales responsables de la motricité, et ont suggéré une nouvelle perspec-
tive thérapeutique pour ces composés. Les récepteurs cannabinoïdes sont très
abondants dans ces structures motrices, tout particulièrement dans les gan-
glions de la base et dans le cervelet (Herkenham et coll., 1991 ; Mailleux et
Vandergaeghen, 1992 ; Matsuda et coll., 1993). Des études pharmacologiques
effectuées après administration intrastructure des agonistes cannabinoïdes ont
Cannabis - Quels effets sur le comportement et la santé ?
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montré que le striatum joue un rôle très important dans les effets moteurs des
cannabinoïdes (Souilhac et coll., 1995 ; Sañudo-Peña et coll., 1998). Le
système cannabinoïde endogène joue un rôle inhibiteur sur le contrôle de la
motricité, qui s'opposerait aux effets facilitateurs induits par la dopamine.
Ainsi, l'activation des neurones du striatum dorsal ou l'administration locale
d'agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 produisent une libération
d'anandamide dans le striatum (Giuffrida et coll., 1999). Ces récepteurs
dopaminergiques D2 participent également à d'autres réponses pharmacologi-
ques des cannabinoïdes, comme l'hypothermie (Nava et coll., 2000a).
D'autres structures appartenant aux ganglions de la base, telles que le globus
pallidus (Miller et Walker, 1998 ; Di Marzo et coll., 2000a), le noyau subtha-
lamique (Miller et coll., 1998) et le colliculus supérieur (Sañudo-Peña et coll.,
2000b), semblent également participer aux réponses motrices des cannabinoï-
des. Le système cannabinoïde endogène peut être considéré comme un sys-
tème régulateur de la neurotransmission au niveau des ganglions de la base.
Ainsi, l'activation du système cannabinoïde peut induire des processus de
nature opposée dans ces structures (augmentation ou diminution de l'activité
adénylate cyclase) (Glass et Felder, 1997 ; Maneuf et Brotchie, 1997) et
modifier la libération des neurotransmetteurs qui ont également une fonction
physiologique opposée (glutamate et GABA) (Sañudo-Peña et coll., 1999).
Ce système cannabinoïde endogène semble donc jouer un rôle très important
dans les mécanismes homéostatiques qui permettent le bon fonctionnement
des ganglions de la base (Rodriguez de Fonseca et coll., 1998). D'autre part, le
cervelet participe également aux actions motrices des cannabinoïdes. Ainsi, le
cortex cérebelleux est important pour l'ataxie et la perte de coordination
motrice induites par l'administration de doses importantes de D
9
-THC (Dar,
2000 ; Patel et Hillard, 2001). Le rôle du système cannabinoïde endogène
dans le contrôle de la motricité peut avoir un important intérêt thérapeutique.
Des études pharmacologiques et neurochimiques ont proposé que la modula-
tion pharmacologique de l'activité cannabinoïde au niveau des ganglions de la
base pourrait être utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson (Di
Marzo et coll., 2000a ; Giuffrida et Piomelli, 2000) et de la chorée de Hun-
tington (Denovan-Wright et Robertson, 2000 ; Glass et coll., 2000 ; Page et
coll., 2000).
Effets sur la mémoire
L'administration de cannabinoïdes a des effets importants sur la mémoire et
l'apprentissage dans diverses espèces animales : diminution de l'acquisition
d'un apprentissage et de la mémoire de travail chez le rat (Molina-Holgado et
coll., 1995 ; Lichtman et coll., 1996 ; Ferrari et coll., 1999a ; Hernandez-
Tristan et coll., 2000), le pigeon (Mansbach et coll., 1996) et le singe (Aigner,
1988 ; Schulze et coll., 1988 ; Winsauer et coll., 1999). Cependant, ils n'ont
pas d'effet sur la mémoire de référence dans aucune de ces espèces animales.
Effets comportementaux et antinociceptifs des cannabinoïdes
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Les modifications sont particulièrement importantes au niveau de la mémoire
spatiale (Molina-Holgado et coll., 1995 ; Lichtman et coll., 1996 ; Ferrari et
coll., 1999a) et de la mémoire à court terme (Molina-Holgado et coll., 1995).
Chez le singe, les effets du D
9
-THC sont plus importants sur la mémoire de
reconnaissance que sur la mémoire de discrimination (Aigner, 1988). Les
récepteurs CB1 sont impliqués de façon sélective dans cette réponse. Ainsi,
l'antagoniste CB1, le SR 141716A, bloque les réponses induites par les ago-
nistes cannabinoïdes exogènes ou endogènes dans différents modèles compor-
tementaux de mémoire (Brodkin et coll., 1997 ; Mallet et Beninger, 1998). Il
faut tenir compte du fait que les effets hypolocomoteurs induits par les agonis-
tes cannabinoïdes peuvent également diminuer la performance dans la plupart
des modèles animaux de mémoire. Ceci est particulièrement important après
l'administration de doses élevées de ces agonistes. Ainsi, certains effets des
agonistes cannabinoïdes dans des modèles de comportement opérant ont été
reliés aux effets moteurs de ces substances (Carriero et coll., 1998).
L'hippocampe serait la principale structure responsable des effets des cannabi-
noïdes sur la mémoire. L'administration locale de cannabinoïdes au niveau de
l'hippocampe entraîne une diminution des performances dans des modèles de
mémoire spatiale (Lichtman et coll., 1995). Les agonistes cannabinoïdes
diminuent la potentialisation et la dépression à long terme observées dans les
neurones de l'hippocampe (Nowicky et coll., 1987 ; Misner et Sullivan, 1999)
et sont capables d'inhiber la formation de nouvelles synapses entre neurones
de l'hippocampe en culture (Kim et Thayer, 2001). Une bonne corrélation a
été montrée entre les effets comportementaux du D
9
-THC sur la mémoire et
ses effets au niveau des paramètres électrophysiologiques qui déterminent la
fréquence de décharge des neurones de l'hippocampe (Heyser et coll., 1993).
Les effets induits par les agonistes cannabinoïdes sur la potentialisation à long
terme des neurones de l'hippocampe sont bloqués par l'administration de
l'antagoniste CB1, SR 141716A (Collins et coll., 1995). Les effets inhibiteurs
des cannabinoïdes sur la potentialisation et la dépression à long terme des
neurones de l'hippocampe ne sont pas dus à un effet direct sur les mécanismes
postsynaptiques responsables de ces phénomènes de plasticité synaptique. Il
semblerait que ces substances entraînent une diminution de la libération
présynaptique des neurotransmetteurs, nécessaire à l'apparition de ces répon-
ses adaptatives (Misner et Sullivan, 1999). En accord avec cette hypothèse, il
a été montré que les agonistes cannabinoïdes induisent une diminution de la
libération d'acétylcholine au niveau de l'hippocampe (Nava et coll., 2000b).
De plus, les souris
knock-out
déficientes en récepteurs CB1 montrent une
augmentation de la libération d'acétylcholine au niveau de l'hippocampe,
mais pas au niveau du striatum (Kathmann et coll., 2001). L'inhibition de
l'activité cholinergique est associée aux effets des cannabinoïdes sur les modè-
les comportementaux de mémoire : l'administration d'un inhibiteur de l'en-
zyme de dégradation de l'acétylcholine, la cholinestérase, est capable de
bloquer les effets mnésiques des cannabinoïdes (Braida et Sala, 2000). En
contraste avec cet ensemble de résultats, une autre étude a montré une
Cannabis - Quels effets sur le comportement et la santé ?
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augmentation de la libération d'acétylcholine au niveau de l'hippocampe
après administration systémique d'agonistes cannabinoïdes (Acquas et coll.,
2000). Le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 semble être utile pour
entraîner les déficits cognitifs et les effets neurochimiques au niveau de
l'hippocampe induits par les agonistes cannabinoïdes (Nava et coll., 2000b).
Les cannabinoïdes modifient également la transmission GABAergique au
niveau de l'hippocampe, mais cette réponse semble n'avoir aucun lien avec ses
effets sur la potentialisation à long terme (Paton et coll., 1998).
Les modifications induites par les cannabinoïdes sur le métabolisme de la
dopamine au niveau du cortex préfrontal peuvent également participer aux
déficits cognitifs induits par ces substances. Cette activité dopaminergique
corticale joue un rôle très important dans la consolidation de la mémoire de
travail (Durstewitz et coll., 1999). Ainsi, l'administration répétée (deux se-
maines) de doses très élevées de D
9
-THC (10 mg/kg) est capable de réduire le
métabolisme de la dopamine au niveau du cortex préfrontal. Cependant, cet
effet n'est pas observé lors de l'administration répétée de 5 mg/kg de D
9
-THC
(Jentsch et coll., 1998). En revanche, l'administration aiguë de D
9
-THC
(5 mg/kg) augmente le métabolisme de la dopamine et de la norépinéphrine,
mais pas celui de la sérotonine, au niveau du cortex préfrontal (Jentsch et
coll., 1997).
La plupart des études montrent que les modifications induites par les cannabi-
noïdes au niveau de la mémoire sont de caractère réversible chez l'animal
d'expérimentation. L'administration aiguë de D
9
-THC a des effets comporte-
mentaux sur la mémoire qui peuvent être comparés d'un point de vue qualita-
tif aux lésions de l'hippocampe. Cependant, les effets aigus du D
9
-THC sont
entièrement réversibles 24 heures après l'administration, à la différence des
effets observés après lésion (Heyser et coll., 1993). La diminution de perfor-
mance dans des modèles de mémoire spatiale induite par l'administration
chronique (3 mois) de doses très élevées de D
9
-THC (5 mg/kg par jour) chez
le rat est totalement réversible après un mois d'abstinence (Nakamura-
Palacios et coll., 1991). Il faut tenir compte de la courte vie d'un rat (un mois
de vie chez le rat représente plus de deux ans chez l'homme) et de la grande
sensibilité aux effets du D
9
-THC des modèles de mémoire spatiale. Cepen-
dant, des études plus anciennes ont montré des modifications persistantes de
la mémoire, mais après l'administration de doses extrêmes d'agonistes et dans
certains modèles précis. Ainsi, un mois après l'administration chronique d'une
dose très élevée de D
9
-THC (20 mg/kg par jour) pendant trois ou six mois, les
rats présentaient une légère diminution de performance cognitive qui était
surtout révélée lors de la réalisation de tâches complexes (Stiglick et Kalant,
1982).
Effets comportementaux et antinociceptifs des cannabinoïdes
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Rôle physiologique du système cannabinoïde endogène
Le système cannabinoïde endogène semble jouer un rôle tonique important
dans le contrôle physiologique de la mémoire. Ainsi, les cannabinoïdes endo-
gènes, anandamide et 2-arachidonylglycérol, sont libérés par la stimulation
des neurones de l'hippocampe et, de la même façon que les agonistes exogè-
nes, sont capables de diminuer la potentialisation à long terme dans cette
structure (Stella et coll., 1997). En accord avec ces résultats, l'administration
de l'antagoniste sélectif des récepteurs CB1, SR 141716A est capable d'aug-
menter la mémoire dans un test de reconnaissance sociale chez le rongeur et
de réduire les déficits de mémoire observés chez le rat et la souris âgés
(Terranova et coll., 1996). Cependant, le SR 141716A n'induit pas d'effets
comportementaux sur d'autres modèles de mémoire chez le rat (Mansbach et
coll., 1996 ; Brodkin et Moerschbaecher, 1997 ; Mallet et Beninger, 1998) et
certaines études ont même montré une diminution de la mémoire après
administration de cet antagoniste dans des tests d'acquisition et de perfor-
mance d'une réponse conditionnée chez le singe (Winsauer et coll., 1999 ;
Nakamura-Palacios et coll., 2000). En accord avec le rôle physiologique des
systèmes cannabinoïdes dans le contrôle de la mémoire, les souris
knock-out
déficientes en récepteurs CB1 présentent une augmentation de la mémoire
dans un test de reconnaissance d'objet (Reibaud et coll., 1999), ainsi qu'une
augmentation de la durée de la potentialisation à long terme dans les neurones
de l'hippocampe (Bohme et coll., 2000).
Autres réponses comportementales
L'administration d'agonistes cannabinoïdes augmente le sommeil par l'inter-
médiaire d'un lipide capable d'induire le sommeil, l'oléamide. Ainsi, une
augmentation de la phase lente du sommeil et du sommeil de type REM a été
observée après administration d'anandamide. Ces effets sont accompagnés
d'une diminution du temps d'éveil (Murillo-Rodriguez et coll., 1998). D'autre
part, l'oléamide augmente la libération de sérotonine à travers sa fixation sur
les récepteurs cannabinoïdes CB1. En accord avec ce résultat, l'antagoniste
des récepteurs CB1 (SR 141716A) bloque les effets comportementaux induits
par l'oléamide (Cheer et coll., 1999). De plus, des enregistrements élec-
troencéphalographiques montrent que le SR 141716A est capable d'augmen-
ter l'état d'éveil (Santucci et coll., 1996). Le système cannabinoïde endogène
semble donc participer d'une façon physiologique au contrôle des états de
sommeil et de vigilance.
Les effets des cannabinoïdes sur l'anxiété sont biphasiques. Des effets anxiogé-
niques ont été observés dans divers modèles animaux après administration de
doses élevées de différents agonistes cannabinoïdes (Onaivi et coll., 1990 ;
Navarro et coll., 1993 ; Rodriguez de Fonseca et coll., 1995 ; Chakrabarti et
coll., 1998). Cet effet est bloqué par l'administration de flumazénil, antago-
niste des récepteurs aux benzodiazépines, ce qui suggère une participation du
Cannabis - Quels effets sur le comportement et la santé ?
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système GABAergique (Onaivi et coll., 1990). L'administration d'un antago-
niste du CRF (
Corticotropin releasing factor
) est également capable de bloquer
les effets anxiogéniques des cannabinoïdes (Rodriguez de Fonseca et coll.,
1996). Un effet anxiogénique a également été observé après administration
chronique de doses élevées d'agonistes cannabinoïdes (Giuliani et coll.,
2000). À l'inverse, l'administration aiguë de doses faibles d'agonistes canna-
binoïdes induit des effets anxiolytiques (Guimaraes et coll., 1994). D'autre
part, l'administration de SR 141716A induit des effets anxiogéniques, ce qui
suggère que le blocage du tonus cannabinoïde endogène puisse augmenter
l'anxiété chez le rongeur (Navarro et coll., 1997). Il faut souligner que les
doses d'agonistes cannabinoïdes capables d'induire des effets anxiogéniques
diminuent l'activité locomotrice spontanée dans la plupart des cas, ce qui
pourrait influencer la réponse émotionnelle dans ces modèles expérimentaux
(Navarro et coll., 1993).
Des effets opposés ont également été décrits au niveau de l'agressivité. L'admi-
nistration chronique de doses élevées de D
9
-THC induit une augmentation de
l'agressivité chez le rat isolé. Cependant, il faut soumettre les animaux à une
restriction alimentaire pour révéler ces effets des cannabinoïdes (Carlini et
coll., 1972). Cette augmentation de l'agressivité a été observée après différents
protocoles d'administration chronique de doses élevées de D
9
-THC (Carlini
et Masur, 1969 ; Carlini et coll., 1972 ; Ueki et coll., 1972 ; Bac et coll., 1998),
ainsi qu'après administration aiguë d'une seule dose de 11 mg/kg de D
9
-THC
(Bac et coll., 1998). En revanche, l'administration de doses faibles de D
9
-
THC, comparables aux doses consommées chez l'homme, induit une diminu-
tion de l'agressivité chez la souris, le rat et le singe (Miczek, 1978).
Réponses antinociceptives
Les agonistes cannabinoïdes CB1 et CB2 ont des effets antinociceptifs dans
différentes espèces animales (souris, rat, lapin, chat, chien et singe) (Pertwee,
2001). Ces effets sont révélés dans plusieurs modèles expérimentaux : modèles
thermiques du test de retrait de la queue (Buxbaum, 1972) et de la plaque
chaude (Buxbaum, 1972 ; Martin, 1985 b ; Hutcheson et coll., 1998), modèles
mécaniques mesurant des réponses motrices (Smith et coll., 1998b) ou ré-
flexes (Gilbert, 1981), tests chimiques de crampes abdominales induites par la
phénylbenzoquinone (Milne et coll., 1979 ; Welch et coll., 1995a), l'acide
acétique ou l'acide formique (Bicher et Mechoulam, 1968) et modèles de
stimulation électrique de la patte (Weissman et coll., 1982), du nerf sciatique
(Bicher et Mechoulam, 1968) ou de la pulpe dentaire (Kaymakcalan et coll.,
1974).
Effets comportementaux et antinociceptifs des cannabinoïdes
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Caractéristiques des effets antinociceptifs
Des études électrophysiologiques ont largement confirmé ces effets antinoci-
ceptifs (Chapman, 1999 ; Drew et coll., 2000). Ceux-ci sont particulièrement
intenses après administration intraveineuse : le D
9
-THC est dans ces condi-
tions trois fois plus puissant que la morphine dans le test de retrait de la queue
(Martin, 1985a). Les cannabinoïdes ont également été effectifs dans différents
modèles de douleur inflammatoire tels que l'hyperalgie induite par la carragé-
nine (Mazzari et coll., 1996), la capsaicine (Li et coll., 1999), la formaline
(Moss et Johnson, 1980 ; Calignano et coll., 1998 ; Jaggar et coll., 1998) et
l'adjuvant de Freund (Martin et coll., 1999), ou l'inflammation de la vessie
induite par la turpentine (Jaggar et coll., 1998). Les doses de cannabinoïdes
nécessaires pour réduire l'hyperalgie induite par un processus inflammatoire
sont plus faibles que les doses effectives dans d'autres modèles de douleur (Li et
coll., 1999). En accord avec ce résultat, les cannabinoïdes ont des propriétés
anti-inflammatoires dans divers modèles expérimentaux (Pertwee, 2001).
Cependant, des résultats ont montré que l'efficacité des cannabinoïdes est
similaire sur des tissus inflammatoires ou non inflammatoires (Smith et coll.,
1998b), mais l'utilisation d'une seule dose de D
9
-THC limite l'interprétation
de ces données. Les agonistes cannabinoïdes ont également montré une
grande efficacité sur des douleurs d'origine neuropathique, telles que la dou-
leur induite par la ligature unilatérale du nerf sciatique (Herzberg et coll.,
1997 ; Mao et coll., 1995, 2000). Ainsi, à la différence des opiacés, l'activité
antinociceptive des cannabinoïdes dans ce type de douleur n'est pas diminuée
après administration répétée du produit (Thorat et Bhargava, 1994b) et
semble être indépendante de l'activité des récepteurs NMDA (
N-methyl-D-
aspartate
), importante pour l'éventuel développement de la tolérance aux
effets antinociceptifs (Mao et coll., 2000). La disponibilité de nouveaux
cannabinoïdes ayant des propriétés hydrosolubles et une puissante activité
agoniste facilite les perspectives d'utilisation de ces composés dans le traite-
ment de la douleur (Pertwee et coll., 2000).
Certaines réponses pharmacologiques telles que l'hypothermie, l'hypoloco-
motion et la catalepsie pourraient influencer les effets antinociceptifs des
agonistes cannabinoïdes. Cependant, plusieurs résultats suggèrent que les
effets antinociceptifs seraient indépendants des autres réponses comporte-
mentales des cannabinoïdes. Ainsi, les effets hypothermiques apparaissent
chez la souris à des doses plus élevées que les effets antinociceptifs. Ces deux
réponses apparaissent à des doses similaires chez le rat, mais dans cette espèce
les cannabinoïdes ont montré des effets antinociceptifs dans plusieurs modèles
dans lesquels la température corporelle n'a pas d'influence (modèles de dou-
leur mécanique et chimique). Les effets hypolocomoteurs et surtout la réponse
cataleptique sont observés à des doses plus élevées chez le rat et la souris que
les effets antinociceptifs (Pertwee, 2001). D'autre part, l'administration intra-
thécale des cannabinoïdes induit des effets antinociceptifs sans produire de
réponses motrices (Yaksh, 1981). De plus, certaines substances sont capables
Cannabis - Quels effets sur le comportement et la santé ?
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de bloquer d'une façon indépendante les effets antinociceptifs des cannabinoï-
des sans modifier leurs effets moteurs ou hypothermiques, et inversement
(Smith et coll., 1994 ; Meng et coll., 1998 ; Thorat et Bhargava, 1994a).
L'administration intrathécale de l'antagoniste CB1 (SR 141716A) induit des
effets hyperalgiques chez la souris, ce qui suggère l'existence d'un tonus can-
nabinoïde endogène au niveau spinal qui aurait des effets antinociceptifs
(Richardson et coll., 1998). Les effets hyperalgiques du SR 141716A ont été
également révélés dans des modèles de douleur neuropathique (Herzberg et
coll., 1997) et dans des études électrophysiologiques de réponses des neurones
nociceptifs dorsaux de la moelle épinière (Chapman, 1999). Cependant, le
SR 141716A ne modifie pas la réponse nociceptive dans d'autres modèles de
douleur (Lichtman et Martin, 1997 ; Pertwee, 2001). D'autre part, les études
avec des souris
knock-out
pour le récepteur CB1 ne montrent pas de modifica-
tions des réponses nociceptives (Ledent et coll., 1999), ou montrent même
une hypoalgie dans le test de la formaline (Zimmer et coll., 1999).
Mécanismes et structures cérébrales impliqués
Des mécanismes supraspinaux, spinaux et périphériques semblent participer
aux effets antinociceptifs des cannabinoïdes. Ainsi, l'administration intracé-
rébroventriculaire (Welch et coll., 1995b, 1998 ; Raffa et coll., 1999), intra-
thécale (Welch et coll., 1995b ; Martin et coll., 1999 ; Richardson et coll.,
1998) et locale au niveau de la périphérie (Richardson et coll., 1998 ; Cali-
gnano et coll., 1998) est capable d'induire des réponses antinociceptives
importantes. L'administration locale d'agonistes cannabinoïdes au niveau de
différentes structures cérébrales a permis d'identifier les régions responsables
de ces réponses. Ainsi, des réponses antinociceptives ont été observées après
administration de cannabinoïdes au niveau de la substance grise périaquedu-
cale (Lichtman et coll., 1996 ; Martin et coll., 1999), dans la partie rostro-
ventromédiale du bulbe rachidien (Martin et coll., 1998), dans les noyaux
submédius et postéromédial du thalamus (Martin et coll., 1996), le colliculus
supérieur, les noyaux centraux et basolatéraux de l'amygdale et la région
noradrénergique A5 (Martin et coll., 1998, 1999). Des études d'autoradiogra-
phie (Mailleux et Vanderhaeghen, 1992 ; Glass et coll., 1997) et d'immuno-
cytochimie (Tsou et coll., 1998) ont montré que ces régions cérébrales sont
riches en récepteurs CB1.
Une partie des effets antinociceptifs centraux des cannabinoïdes semble être
due à la modulation de l'activité du système inhibiteur descendant (Meng et
coll., 1998 ; Hohmann et coll., 1999). Cette modulation a été démontrée dans
la partie rostro-ventromédiale du bulbe rachidien, qui contient le noyau du
raphé magnus, et elle est indépendante des mécanismes opioïdes. Ainsi, une
libération tonique de cannabinoïdes endogènes semble participer à l'activa-
tion du système inhibiteur descendant au niveau de cette structure cérébrale
(Meng et coll., 1998). Au niveau de la substance grise périaqueducale, il existe
également une libération d'anandamide lors de la stimulation nociceptive
Effets comportementaux et antinociceptifs des cannabinoïdes
249
ANAL
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Page 10
périphérique, qui semble participer à l'inhibition de l'entrée des stimuli noci-
ceptifs (Walker et coll., 1999). La portion dorsolatérale de la substance grise
périaqueducale est impliquée dans cette action physiologique des cannabinoï-
des endogènes, une région différente de celle impliquée dans les actions des
opioïdes sur cette structure cérébrale (Lichtman et coll., 1996 ; Walker et
coll., 1999). Les cannabinoïdes pourraient bloquer les influences inhibitrices
qu'exerce le GABA sur ce système inhibiteur descendant par un mécanisme
similaire à celui décrit pour les opioïdes (Vaughan et coll., 1999, 2000).
L'activité antinociceptive des cannabinoïdes est diminuée mais toujours pré-
servée chez le lapin (Clarke et coll., 2001), le chien (Gilbert, 1981) et le rat
(Hohmann et coll., 1999) spinalisés, ce qui montre la participation des
mécanismes spinaux dans cette réponse antinociceptive. L'administration
intrathécale d'agonistes cannabinoïdes bloque l'expression de
c-Fos
induite au
niveau de la moelle épinière par un stimulus nociceptif (Hohmann et coll.,
1999). Les récepteurs CB1 sont localisés dans les régions de la corne dorsale de
la moelle épinière responsables de la transmission nociceptive (Hohmann et
Herkenham, 1998) ainsi que dans les neurones afférents primaires (Hohmann
et Herkenham, 1999b ; Ross et coll., 1999). Cependant, seule une minorité
des récepteurs CB1 est placée dans les fibres afférentes de petit diamètre
responsables de la transmission de la douleur et des récepteurs en densité plus
importante sont localisés sur des fibres à gros diamètre responsables de la
transmission non nociceptive (Hohmann et Herkenham, 1998). En accord
avec cette hypothèse, les récepteurs CB1 dans la moelle épinière sont coloca-
lisés d'une façon minoritaire avec des neuropeptides impliqués dans la trans-
mission de la douleur tels que la substance P, la
calcitonin gene-related peptide
ou
la somatostatine (Hohmann et Herkenham, 1999). Cette colocalisation est
différente de celle des récepteurs opioïdes mu, majoritairement localisés dans
les neurones exprimant aussi la substance P (Minami et coll., 1995). Malgré ce
type de localisation des récepteurs, les cannabinoïdes sont plus efficaces pour
inhiber la transmission des fibres nociceptives de petit diamètre (fibres C) que
celles des fibres de plus gros calibre (Strangman et Walker, 1999), et pour-
raient diminuer la libération des neurotransmetteurs responsables de la trans-
mission de la douleur tels que la substance P ou la
calcitonin gene-related peptide
(Pertwee, 2001). Les cannabinoïdes inhibent d'une manière sélective le phé-
nomène de «
wind-up »
au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière, à
la différence de la morphine qui ne modifie le «
wind-up »
qu'après l'adminis-
tration des doses modifiant également la transmission des fibres nociceptives
C (Strangman et Walker, 1999). Le phénomène de «
wind-up »
est très
important pour l'apparition de l'hyperalgie et l'allodynie (douleur ressentie à
la suite d'une stimulation non nociceptive). Les récepteurs cannabinoïdes
CB1 sont également localisés au niveau des terminaisons périphériques des
neurones afférents primaires, et des mécanismes de transport antérograde
entre les racines dorsales et les terminaisons périphériques ont été démontrés
(Hohmann et Herkenham, 1999b).
Cannabis - Quels effets sur le comportement et la santé ?
250
Page 11
Implication des récepteurs cannabinoïdes
Les récepteurs CB1 sont impliqués de façon sélective dans les mécanismes
spinaux et supraspinaux responsables des réponses antinociceptives des can-
nabinoïdes. Ainsi, l'antagoniste cannabinoïde CB1, SR 141716A bloque les
effets antinociceptifs des cannabinoïdes dans des différents modèles de dou-
leur thermique, mécanique ou chimique (Pertwee, 2001). L'administration
d'oligonucléotides contre le récepteur cannabinoïde CB1 (Edsall et coll.,
1996) et l'administration centrale de toxine pertussique (Raffa et coll., 1999)
sont également capables de bloquer les réponses antinociceptives des canna-
binoïdes. D'autre part, les effets antinociceptifs des cannabinoïdes dans les
modèles de douleur thermique sont supprimés chez la souris
knock-out
défi-
ciente en récepteurs CB1 (Ledent et coll., 1999 ; Zimmer et coll., 1999).
Cependant, le D
9
-THC était toujours effectif dans le modèle de retrait de la
queue chez la souris déficiente en récepteur CB1 (Zimmer et coll., 1999). Le
mécanisme d'action antinociceptive des cannabinoïdes implique, au moins en
partie, une voie de signalisation intracellulaire indépendante de l'adénylate
cyclase, puisque des inhibiteurs ou des activateurs de la protéine kinase A ne
modifient pas cette réponse (Cook et coll., 1995). D'autres systèmes de
neurotransmission, tels que les systèmes dopaminergique (Carta et coll., 1999)
ou glutamatergique (Richardson et coll., 1998) pourraient également partici-
per aux effets antinociceptifs centraux des cannabinoïdes.
Des récepteurs différents du récepteur CB1 pourraient également participer
aux effets antinociceptifs des cannabinoïdes au niveau du système nerveux
central. Ainsi, l'efficacité du SR 141716A à bloquer l'antinociception induite
par l'administration intrathécale de cannabinoïdes est variable en fonction de
l'agoniste utilisé (Welch et coll., 1998). D'autre part, des mécanismes diffé-
rents semblent être impliqués dans les réponses antinociceptives induites par
l'administration supraspinale (Raffa et coll., 1999) ou intrathécale (Smith et
coll., 1994 ; Welch, 1993 ; Welch et coll., 1995b ; Pugh et coll., 1997) de
D
9
-THC, anandamide ou des agonistes cannabinoïdes synthétiques.
Au niveau périphérique, les récepteurs CB1 et CB2 semblent tous les deux
jouer un rôle physiologique dans le contrôle de la douleur. Ainsi, une libéra-
tion d'anandamide et de palmityléthanolamine a été démontrée dans le
modèle de douleur d'origine inflammatoire induite par la formaline. Ces
cannabinoïdes endogènes semblent jouer un rôle synergique d'inhibition des
stimuli nociceptifs à ce niveau périphérique. De plus, l'administration locale,
dans des tissus inflammatoires, d'antagonistes sélectifs des récepteurs CB1 (SR
141716A) ou CB2 (SR 144528) induisent des effets hyperalgiques dans ce
modèle de douleur inflammatoire (Calignano et coll., 1998). Une autre étude
a également montré des effets hyperalgiques du SR 141716A dans le test de la
formaline (Strangman et coll., 1998). D'autre part, l'administration locale au
niveau des tissus périphériques de SR 141716A bloque les effets antinocicep-
tifs du D
9
-THC dans l'inflammation induite par la capsaicine (Ko et Woods,
1999). En accord avec ces résultats, un agoniste sélectif des récepteurs CB2, le
Effets comportementaux et antinociceptifs des cannabinoïdes
251
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HU-308, induit des effets antinociceptifs dans le test de la formaline, qui sont
bloqués par l'antagoniste sélectif des récepteurs CB2, le SR 144528 (Hanus et
coll., 1999). Cet agoniste cannabinoïde CB2 est dépourvu d'effet antinocicep-
tif dans des modèles de douleur mettant en jeu des mécanismes centraux
(Hanus et coll., 1999). Le cannabinoïde endogène palmityléthanolamine
induit également des effets antinociceptifs qui semblent être de nature péri-
phérique dans des modèles de douleur viscérale et inflammatoire (Jaggar et
coll., 1998). Cependant, le rôle des récepteurs cannabinoïdes périphériques
dans le contrôle de la douleur a récemment été contesté. Ainsi, Beaulieu et
coll. (2000) n'ont pas observé de modification du seuil nociceptif dans le test
de la formaline après administration d'antagonistes sélectifs des récepteurs
CB1 ou CB2. Ils n'ont pas non plus observé de libération d'anandamide ou de
palmityléthanolamine après induction d'une douleur inflammatoire par la
formaline.
Le mécanisme impliqué dans les effets antinociceptifs de l'anandamide semble
en partie différent de celui des agonistes cannabinoïdes exogènes. Ainsi, le SR
141716A ne bloque pas les effets antinociceptifs de l'anandamide dans cer-
tains modèles de douleur thermique (Adams et coll., 1998) ou mécanique
(Smith et coll., 1998b). L'anandamide est même capable de diminuer la
puissance antinociceptive du D
9
-THC (Welch et coll., 1995a). D'autre part,
les effets antinociceptifs de l'anandamide ne sont pas supprimés chez la souris
knock-out
déficiente en récepteurs CB1 : chez ces souris
knock-out
, l'ananda-
mide est capable de stimuler la liaison du GTPcS par un mécanisme indépen-
dant des récepteurs CB1 et CB2 (Di Marzo et coll., 2000b). Les récepteurs
vanilloïdes ont récemment été impliqués dans certaines réponses pharmaco-
logiques de l'anandamide, comme les effets vasodilatateurs, et pourraient
également être impliqués dans ses actions antinociceptives (Smart et coll.,
2000).
Interactions entre les cannabinoïdes et les opioïdes au niveau de la
nociception
Les cannabinoïdes et les opioïdes induisent certaines réponses pharmacologi-
ques communes, telles que l'antinociception, l'hypothermie, la diminution de
l'activité locomotrice, l'hypotension et l'inhibition de la motricité intestinale
(Manzanares et coll., 1998). Des interactions aiguës entre ces deux systèmes
ont été décrites, en particulier au niveau des réponses antinociceptives. Les
antagonistes opioïdes sont capables de bloquer les réponses antinociceptives
induites par les cannabinoïdes dans certaines conditions expérimentales. Di-
verses études ont observé que la naloxone, un antagoniste non sélectif mais
préférentiel des récepteurs opioïdes mu, ne bloque pas les effets antinociceptifs
du D
9
-THC ni d'autres agonistes cannabinoïdes, essentiellement dans les
modèles de douleur thermique (Martin, 1985a ; Welch, 1993 ; Vivian et coll.,
1998 ; Meng et coll., 1998 ; Calignano et coll., 1998). Cependant, d'autres
études, en utilisant des doses extrêmement élevées de naloxone (jusqu'à
Cannabis - Quels effets sur le comportement et la santé ?
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10 mg/kg), ont été capables de bloquer les réponses antinociceptives des
cannabinoïdes dans des modèles de douleur thermique ou mécanique (Welch,
1993, 1994 ; Reche et coll., 1996a).
L'utilisation d'antagonistes sélectifs des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa
a permis d'étudier la participation sélective de chaque type de récepteur.
L'administration d'antagonistes des récepteurs opioïdes kappa (Smith et coll.,
1994 ; Reche et coll., 1996b ; Pugh et coll., 1996, 1997 ; Mason et coll.,
1999a), d'oligonucléotides contre ces récepteurs (Pugh et coll., 1995 ; Rowen
et coll., 1998) ou d'anticorps contre les dynorphines (Pugh et coll., 1996,
1997) diminue les réponses antinociceptives des cannabinoïdes. Les récep-
teurs opioïdes kappa semblent participer aux effets antinociceptifs des canna-
binoïdes au niveau spinal, mais ne sont pas impliqués dans les réponses
supraspinales (Reche et coll., 1996a et b). L'administration d'antagonistes
sélectifs des récepteurs opioïdes mu suggère que ceux-ci participent aux effets
antinociceptifs des cannabinoïdes au niveau supraspinal (Reche et coll.,
1996a et b). Cependant, les réponses antinociceptives induites par les agonis-
tes cannabinoïdes et opioïdes au niveau spinal chez le lapin semblent être
complètement indépendantes. D'autre part, les réponses antinociceptives du
D
9
-THC dans des modèles de douleur thermique ne sont pas modifiées chez la
souris
knock-out
déficiente en récepteurs opioïdes mu, delta ou kappa (Ghoz-
land et coll., 2000). Malgré l'absence de modifications des réponses du D
9
-
THC après suppression d'un seul récepteur opioïde, une diminution des effets
antinociceptifs du D
9
-THC a été observée dans le test de retrait de la queue
chez la souris
knock-out
déficiente en préproenképhaline (Valverde et coll.,
2000). Les doses d'antagonistes opioïdes utilisées pour les études pharmacolo-
giques sont en général assez élevées, ce qui pourrait expliquer la contradiction
apparente entre les résultats obtenus en utilisant des souris
knock-out
ou des
antagonistes opioïdes sélectifs. Une synergie entre les effets antinociceptifs
induits par les cannabinoïdes et différents opioïdes, y compris la morphine, a
également été décrite (Welch et Stevens, 1992 ; Welch et coll., 1995b ; Pugh
et coll., 1996, 1997 ; Smith et coll., 1998a ; Welch et Eads, 1999). Cette
synergie a été observée après utilisation des voies intrathécale (Welch et
Stevens, 1992 ; Welch et coll., 1995b ; Pugh et coll., 1996, 1997), intracéré-
broventriculaire (Welch et coll., 1995b), parentérale et orale (Smith et coll.,
1998a). La morphine induit ses effets antinociceptifs par l'activation des
récepteurs opioïdes mu (Matthes et coll., 1996). Cependant, la facilitation par
le D
9
-THC des effets antinociceptifs de la morphine met en jeu la participa-
tion d'autres récepteurs opioïdes, les récepteurs delta et kappa (Pugh et coll.,
1996). Ceci pourrait avoir un important intérêt thérapeutique. Une étude plus
récente a également montré que les récepteurs opioïdes delta sont impliqués
dans la facilitation induite par le D
9
-THC sur les réponses antinociceptives
des opioïdes, mais n'a pas observé une participation des récepteurs opioïdes
kappa dans cette interaction (Cichewicz et coll., 1999).
Effets comportementaux et antinociceptifs des cannabinoïdes
253
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L'administration intrathécale aiguë de D
9
-THC et d'autres agonistes cannabi-
noïdes augmente la libération des dynorphines
in vivo
au niveau de la moelle
épinière (Pugh et coll., 1996, 1997 ; Mason et coll., 1999a et b ; Welch et
Eads, 1999). Ces dynorphines semblent jouer un rôle important dans l'initia-
tion des effets antinociceptifs des cannabinoïdes au niveau spinal (Pugh et
coll., 1997 ; Mason et coll., 1999b). Dans le cas du D
9
-THC, une libération
spinale de dynorphine A participe à ses actions antinociceptives (Pugh et
coll., 1996), tandis que la dynorphine B serait responsable des effets du
CP55,940, un autre agoniste cannabinoïde (Pugh et coll., 1997). Cependant,
l'anandamide n'est pas capable d'induire une libération de dynorphines au
niveau du système nerveux central (Houser et coll., 2000). Une augmentation
des taux d'ARNm responsables de la synthèse de prodynorphine et de proen-
képhaline a été observée au niveau de la moelle épinière et de certaines
structures cérébrales comme l'hypothalamus, après administration répétée de
D
9
-THC (Corchero et coll., 1997). D'autre part, l'administration systémique
aiguë de D
9
-THC est capable d'augmenter la libération des enképhalines
endogènes
in vivo
au niveau du noyau accumbens (Valverde et coll., 2001).
En conclusion
, le D
9
-THC, comme les autres agonistes cannabinoïdes, induit
chez l'animal, antinocicpetion, hypothermie, hypolocomotion et catalepsie.
Les récepteurs CB1 sont responsables de ces réponses, obtenues après adminis-
tration de doses élevées d'agonistes. L'administration de cannabinoïdes induit
également dans diverses espèces animales une diminution de l'acquisition
d'un apprentissage et de la mémoire de travail (comparable à la mémoire à
court terme), mais pas de la mémoire de référence, proche de la mémoire à
long terme ; les modifications observées sont réversibles, même si des altéra-
tions à plus long terme de la mémoire ont été rapportées, après administration
de doses extrêmes de cannabinoïdes et dans des modèles demandant la réali-
sation de tâches complexes.
Les effets antinociceptifs observés chez l'animal sont indépendants des autres
réponses comportementales des cannabinoïdes. Certaines des structures im-
pliquées dans ces effets antinociceptifs font partie du système de contrôle
endogène de la douleur et participent également à l'analgésie induite par les
opioïdes. Les récepteurs CB1 sont impliqués d'une façon sélective dans les
mécanismes spinaux et supraspinaux responsables de ces réponses antinoci-
ceptives. Au niveau périphérique, les récepteurs CB1 et CB2 pourraient jouer
un rôle physiologique dans le contrôle de la douleur, même si des études l'ont
récemment contesté.
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Dr Dominique Dupagne Administrateur du Forum |
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